Роль конечных продуктов гликирования и их рецепторов в развитии осложнений сахарного диабета

Роль конечных продуктов гликирования и их рецепторов в развитии осложнений сахарного диабета

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: продукты гликирования, факторы роста, рецепторы, сахарный диабет, ишемия, болезни сердца, гипергликемия

Конечные продукты гликирования (КПП) представляют собой гетерогенную группу молекул, которые образуются в результате неферментативного гликирования и окисления белков, липидов и нуклеиновых кислот. Они также включают карбонильные соединения — продукты их деградации [1, 2]. Пентозидин, производное для сшивания белков, и N-карбоксиметиллизин (CML) являются хорошо изученными КПК. Следует отметить, что флуоресценция пентозидина является основой для неинвазивных методов исследования уровня ХПГ (3). Однако чаще всего для определения уровня CML и CRP используется иммуноферментный анализ.

В процессе формирования КМЛ существует несколько этапов. Во-первых, глюкоза связывается со свободными аминными группами, образуя основания Шиффа. Затем основания преобразуются в более стабильные продукты Амадори и, наконец, в различные по структуре КПК — конечные продукты реакции Майяра. Для образования CRP в белках требуется несколько месяцев, поэтому их накопление более характерно для свободноживущих белков.

CRP трудно солюбилизируются, устойчивы к протеолитическому расщеплению и химически активны.

Эти молекулы способны изменять функции и свойства тканей. Это происходит за счет патологического сшивания белков внутриклеточного и межклеточного матрикса [3, 4] путем связывания с рецептором CRPG (rCG).

Накопление CRPH в организме увеличивается с возрастом. На это влияют как эндогенные, так и экзогенные факторы. Например, табачный дым и длительная тепловая обработка стимулируют образование продуктов гликоксидации и липоксидации [5, 6]. Более того, при наличии определенных патологических состояний, таких как сахарный диабет (СД) или почечная недостаточность, скорость гликирования значительно возрастает, и количество ХСГ достигает критических значений [7, 8].

Известно, что ХПГ приводят к декомпенсации диабета 2 типа. Они также признаны предикторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Избыток CRP отвечает за такое явление, как метаболическая память.

Образование CRP является одним из процессов, связанных с клеточным старением. Их действие направлено в основном на долгоживущие белки. Поэтому в настоящее время CRP также рассматриваются как возможный биомаркер старения.

Поэтому изучение свойств и роли CRP в патофизиологических процессах важно, в частности, для разработки методов снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний как основной причины смерти у пациентов с диабетом 2 типа [9].

Механизм действия конечных продуктов гликирования на ткани

Интерес к реакции Майяра, взаимодействию глюкозы с белками, возник в середине 1990-х годов после того, как было обнаружено in vivo, что глюкоза может модифицировать белки без участия ферментов [8]. Действие CRP на ткани реализуется через три основных механизма:

МЕТОД ДЕТЕКЦИИ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛИКИРОВАНИЯ В ЖИВОТНЫХ МОДЕЛЯХ САХАРНОГО ДИАБЕТА

  • сшивание внеклеточных (матричных) белков, влияющих на механические свойства тканей [7, 9];
  • образование измененных поперечных межмолекулярных связей внутриклеточных белков, что приводит к их патологическому функционированию [10, 11];
  • связывание с rCPGs на клеточной поверхности, чтобы вызвать множество внутриклеточных сигнальных каскадов [8, 9].

Белки внеклеточного матрикса (ECM) (особенно коллаген 4-го типа) подвергаются неферментативному гликированию в большей степени [8-10]. Коллаген относится к долгоживущим белкам и является основным компонентом внеклеточного матрикса [11]. Коллагеновые волокна образуют скелет кожи, сухожилий, кровеносных сосудов, костной ткани, роговицы и стекловидного тела, а также лежат в основе большинства паренхимальных органов. Гликация белков внеклеточного матрикса коллагена и эластина делает их более жесткими и менее восприимчивыми к протеолитическому расщеплению [5]. Это может способствовать повышению жесткости сосудов, наблюдаемой у пожилых пациентов и у лиц с хронической гипергликемией [8, 9].

Коллаген 1 типа, основной органический компонент костного матрикса, претерпевает ряд посттрансляционных модификаций, более характерных для процесса старения. Это приводит к миграции миофибробластов и формированию фиброза [7]. Согласно последним исследованиям, атеросклероз является следствием гликирования коллагеновой цепи в артериолах мышечного типа, вызванного перекрестными связями между коллагеновыми волокнами [11]. Ключевая роль CPGs в старении кожи была подтверждена H. Pageon и др., которые провели эксперимент на модели регенерированной кожи, измененной гликированием коллагена [6]. S. Zeiman et al. и R. Candido et al. показали, что свойства коллагена миокарда изменяются под воздействием ХПГ, что приводит к развитию диастолической дисфункции [5, 12]. Подобные изменения вызывают утолщение фундальной мембраны, например, в почечном мезангии, что приводит к развитию почечной недостаточности при СД [13].

Гликация также влияет на структуру липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Наиболее интенсивная деградация ЛПНП и продуктов реакции Майяра происходит в макрофагах. В то же время активируется эндоцитоз и синтезируется множество регуляторных молекул, включая инсулиноподобный фактор роста 1 и тромбоцитарный фактор роста, которые являются стимуляторами деления фибробластов, гладких мышц и мезангиальных клеток [13]. Это создает условия для образования большого количества пенистых клеток и последующей активации атеросклеротических поражений в сосудистой стенке (рисунок) [14, 15].

Накопление КПГ приводит к неконтролируемому синтезу провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, которые влияют на рост атеросклеротических бляшек (16, 17). К ним относятся интерлейкин (IL) 1α, IL-6, фактор некроза опухоли (TNF) α, молекула межклеточной адгезии 1, молекула сосудистой адгезии 1, факторы роста эндотелия сосудов, эндотелин 1, тканевой фактор, Е-селектин, тромбомодулин [18, 19].

Патогенетический каскад запускается взаимодействием ЦПГ с их рецепторами и последующим фосфорилированием p21ras, митоген-активируемых протеинкиназ, внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1/2, p38 и активацией ГТФаз Cdc42 и Rac. Это в конечном итоге стимулирует миграцию транскрипционного фактора NF-κB в ядро, где он начинает транскрибировать свой собственный набор целевых генов [20].

Рецепторы конечных продуктов гликирования и их роль

Различные мембранные белки считаются специфическими продуктами гликирования. К ним относятся белки, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов, которые действуют как рецепторы для гликозилированных молекул CRP [21]. Однако были обнаружены и другие лиганды для rCPG, включая семейство белков S100 [22], амилоид b [23, 24] и агрегаты фибриллярных белков [25, 26].

Рецепторы CRPH играют важную роль в развитии состояний с участием вышеупомянутых лигандов, таких как повреждение сосудистой стенки, канцерогенез, нейродегенерация и амилоидоз [25, 27-29]. Сообщается, что ген rCPG расположен на хромосоме 6 между генами, кодирующими основные комплексы тканевой совместимости классов 2 и 3 [30].

Связывание ПЦРК с их рецепторами приводит к дисфункции эндотелия вследствие активации нескольких сигнальных путей, таких как никотинамид аденин динуклеотид фосфатоксидаза, которая усиливает образование реактивных форм кислорода (ROS) [31]. Последние образуются в результате митохондриального дыхания и клеточного метаболизма. В небольших количествах, считающихся физиологическими, АОС участвуют в таких процессах, как индукция стрессовых белков и ферментов, синтез и деградация цитокинов, рост, деление и дифференциация клеток, противомикробное, противовирусное, противораковое действие, старение и гибель клеток, разрушение поврежденных молекул, межклеточного вещества, регуляция процессов восстановления и выработка коллагена [32]. Следует отметить, что АФК, столь опасный согласно свободнорадикальной теории старения, целенаправленно вырабатывается организмом [33]. Было показано, что ROS играют ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений, изменяя структуру клеточных белков, липидов и нуклеиновых кислот и, следовательно, их физиологические функции [34].

В настоящее время известно несколько типов РХГ. В частности, rCPG-1 инактивируется при связывании с CRP, что приводит к деградации лиганда. Снижение экспрессии rCPG-1 связано с ускорением гломерулярной дисфункции при диабете 2 типа [34] и активацией циркулирующих мононуклеарных клеток при высоких значениях CRP у лиц с тяжелыми осложнениями диабета 2 типа [35]. Функция pCPH-3 (семейство углеводсвязывающих белков) напрямую зависит от продолжительности и степени гипергликемии. Диабетическая нефропатия значительно чаще встречается при неактивном rCPG-3 (36).

Сердечно-сосудистая система

Образование CRP в тканях ускоряет иммуновоспалительные реакции и перекисное окисление липидов, что приводит к декомпенсации СД в условиях хронической гипергликемии.

Кроме того, накопление ХПГ связано не только с ранним развитием сердечно-сосудистых осложнений, но и с более неблагоприятным прогнозом с точки зрения выживания.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Женский мир